La prima benzodiazepina sintetizzata, il cloridiazepossido, fu immessa sul mercato nel 1960 con il nome commerciale Librium®. Tutte le benzodiazepine sviluppate in seguito presentano una struttura molecolare simile (fusione di un anello benzenico e di un anello diazepinico). Anche se la struttura dei cosiddetti « farmaci Z » (ad es. zolpidem) differisce da quella delle benzodiazepine, il loro profilo farmacologico è simile, in quanto si legano agli stessi recettori.
Le benzodiazepine hanno proprietà ansiolitiche, anticonvulsive (antiepilettiche), miorilassanti, sedative, ipnotiche e amnestiche (amnesia durante l’azione della sostanza).
Le benzodiazepine agiscono come modulatori dei recettori GABA, di cui aumentano l’azione inibitoria sul sistema nervoso centrale. In altre parole: con le benzodiazepine occorre meno GABA (un neurotrasmettitore) per ottenere l’effetto di inibizione che questo ha sul sistema nervoso centrale.
Le diverse benzodiazepine differiscono tra loro nella modalità con la quale si legano ai vari recettori GABA-α. Questo spiega perché alcune sono più adatte di altre per determinate indicazioni (ad es. azione ansiolitica, azione antiepilettica):
a basse dosi nell’ippocampo e nell’amigdala influiscono sull’ansia e sull’agitazione;
legandosi ai recettori GABA nella corteccia cerebrale provocano confusione e amnesia, e hanno azione sedativa e ipnotica;
legandosi ai recettori GABA nella neocorteccia e nell’ippocampo hanno azione anticonvulsiva (antiepilettica).
Si ritiene che l’effetto sul sistema di gratificazione (sistema di ricompensa) sia responsabile del potenziale di dipendenza somatica e psichica che si cela nelle benzodiazepine.
Le differenze tra le varie benzodiazepine sono dovute alla loro diversa « propensione » ad agganciarsi alle diverse varianti dei recettori GABA-α.
In tutto il mondo sono in commercio oltre 40 diverse benzodiazepine, in Svizzera una ventina circa; nell’elenco di medicamenti essenziali stabilito dall’Organizzazione mondiale della sanità figurano il midazolam (Dormicum®; utilizzato per l’induzione anestetica), il diazepam (Valium®) e il lorazepam (Temesta®).
Le benzodiazepine comportano un rischio elevato di dipendenza, innanzitutto per l’influsso sul sistema dei recettori GABA, per la considerevole efficacia e per la rapidità dell’azione (a seconda della forma di somministrazione). Per tutte queste ragioni, la somministrazione non deve andare oltre le 2 – 4 settimane.
Farmacocinetica
Le benzodiazepine si differenziano tra loro anche per quanto riguarda la farmacocinetica. Sul fronte della dipendenza, le benzodiazepine a rilascio rapido (Tmax breve) e che vengono metabolizzate rapidamente (T½ breve) sono più problematiche, poiché scatenano una piacevole sensazione di stordimento (ad es. il midazolam).
a diversi livelli (soprattutto CYP3A4, 3A5 e 2C19), per glucuronazione, con metaboliti in parte attivi, in parte inattivi [ad es. diazepam (Valium®) e altri], oppure
in una volta, in sostanze glucuronate inattive [ad es. lorazepam (Temesta®)].
Attenzione: diversi metaboliti sono anche disponibili in commercio come farmaci. Sia i metaboliti sia le sostanze originali possono essere rilevati nelle urine.
I metaboliti sono responsabili dei tempi d’azione lunghi.
L’emivita (T½) può essere molto diversa da una benzodiazepina all’altra:
