Arzneimittelgruppe / Pharmakodynamik

  • Das erste Benzodiazepin (Chlordiazepoxid) wurde 1960 unter dem Markennamen Librium® auf den Markt gebracht. Alle später entwickelten Benzodiazepine haben eine ähnliche molekulare Struktur (Benzol- und Diazepinring). Die Z-Drugs (z.B. Zolpidem) besitzen keinen Benzodiazepin-Grundkörper. Ihr pharmakologisches Wirkprofil ist aber ähnlich, da sie an den gleichen Rezeptoren wie die Benzodiazepine binden.
  • Benzodiazepine haben angstlösende, antiepileptische, muskelentspannende, beruhigende, schlaffördernde und amnestische (Erinnerung für die Zeit der Wirkdauer fehlt) Eigenschaften.
  • Benzodiazepine entfalten ihre Wirkung als Modulatoren an GABA-Rezeptoren, den wichtigsten inhibitorischen Rezeptoren im Zentralnervensystem. Durch die Bindung von Benzodiazepinen am GABA-Rezeptor wird die Affinität dieses Rezeptors für die inhibitorische Wirkung von GABA verstärkt. Vereinfacht gesagt: mit Benzodiazepinen braucht es weniger GABA für dessen dämpfende Wirkung.
  • Die verschiedenen Benzodiazepine unterscheiden sich durch ihr Bindungsverhalten an unterschiedlichen GABA-α Rezeptoren. Dies erklärt, weshalb sich einzelne Benzodiazepine für bestimmte Indikationen besser eigen als andere (z.B. Angstlösung, antiepileptischer Effekt):
    • Angst und Erregung werden in niedriger Dosierung im Hippocampus und im Mandelkern (Corpus Amygdaloideum) beeinflusst
    • Verwirrung und Amnesie, sowie sedative und hypnotische Wirkung scheinen durch GABA-Rezeptoren in der Grosshirnrinde zu entstehen
    • Für die antiepileptische Wirkung scheinen GABA-Rezeptoren im Neocortex und Hippocampus verantwortlich zu sein
    • Für das Abhängigkeitspotential und die psychische Abhängigkeit wird die Wirkung auf das verhaltensverstärkende System (Belohnungssystem) verantwortlich gemacht.
    • Die Unterschiede der verschiedenen Benzodiazepine beruhen auf der unterschiedlichen „Neigung“ sich an den verschiedenen Varianten der GABA-α-Rezeptoren anzudocken.
  • Weltweit sind mehr als 40 verschiedene Benzodiazepine im Handel, in der Schweiz etwa 20; gemäss Weltgesundheitsorganisation WHO gehören Midazolam (Dormicum®; Narkoseeinleitung), Diazepam (Valium®) und Lorazepam (Temesta®) zu den unverzichtbaren Medikamenten (essential drugs).
  • Benzodiazepine haben nicht zuletzt auch aufgrund ihrer Einwirkung auf den GABA-Haushalt, sowie wegen ihrer hohen Effektivität und des schnellen Wirkungseintritts (je nach Applikationsform) ein hohes Abhängigkeitspotential; Behandlungen von mehr als 2-4 Wochen sollten deshalb vermieden werden.

Pharmakokinetik

  • Die einzelnen Benzodiazepine unterscheiden sich unter anderem durch die Pharmakokinetik. Hinsichtlich Abhängigkeitsentwicklung gelten v.a. Benzodiazepine, die rasch anfluten (kurze Tmax) und rasch ausgeschieden werden (kurze T 1/2), als problematischer, weil sie eine Rauschempfindung auslösen (z.B. Midazolam).
  • Resorption und Verteilung:
    • Im Plasma werden Höchstwerte in ungefähr einer Stunde erreicht (siehe Tmax in Aequivalenztabelle)
  • Der Abbau erfolgt entweder über:
    • MehrereStufen (v.a. CYP3A4, 3A5 und 2C19), mit zum Teil aktiven Metaboliten zu glukuronierten inaktiven Substanzen (z.B. Diazepam (Valium®) und andere) oder
    • In einem Schritt zum glukuronierten inaktiven Produkt (z.B. Lorazepam (Temesta®)
    • Beachte: Verschiedene Metaboliten sind ebenfalls als Medikamente auf dem Markt.  Sowohl die Metaboliten, als auch die ursprünglichen Substanzen lassen sich qualitativ im Urin nachweisen.
  • Die Metaboliten sind für die langen Wirkungszeiten verantwortlich
  • Die Halbwertszeiten (T 1/2) unterscheiden sich stark:
    • Sehr kurze Halbwertszeit: weniger als 3 h:
      • Midazolam (Dormicum®)
    • Kurze Halbwertszeit: weniger als 12 h:
      • Temazepam (Normison®), Triazolam (Halcion®), Oxazepam (Seresta®)
    • Mittlere Halbwertszeit: 12-24 h:
      • Lorazepam (Temesta®), Flunitrazepam (Rohypnol®), Alprazolam retardiert (Xanax retard®)
    • Lange Halbwertszeit: mehr als 24 h:
      • Diazepam (Valium®), Clonazepam (Rivotril®)


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