Pharmacologie

Classe de médicaments / Pharmacodynamique

  • La première benzodiazépine (Chlordiazépoxide) a été mise sur le marché en 1960 sous le nom commercial de Librium®. Toutes les benzodiazépines développées par la suite ont la même structure moléculaire (cycle benzénique et cycle diazépine). Les Z-médicaments (p.ex. le Zolpidem) n’ont pas la structure de base des benzodiazépines. Leur profil d’action pharmacologique est cependant semblable puisqu’ils se lient aux mêmes récepteurs que les benzodiazépines.
  • Les benzodiazépines ont des propriétés anxiolytiques, antiépileptiques, myorelaxantes, tranquillisantes, soporifiques et amnésiantes (absence de souvenir pour la période de durée d’action).
  • Les benzodiazépines sont des modulateurs des récepteurs GABA, les récepteurs inhibiteurs les plus importants du système nerveux central. La liaison des benzodiazépines sur le récepteur GABA renforce l’affinité de ce récepteur pour l’effet inhibiteur du GABA. Plus simplement : avec les benzodiazépines, il faut moins de GABA pour obtenir son effet atténuant.
  • Les différentes benzodiazépines se distinguent par leur schéma de liaison aux divers récepteurs GABA de type A. Ceci explique pourquoi certaines benzodiazépines sont plus appropriées que d’autres pour des indications particulières (p.ex. effet anxiolytique, antiépileptique) :
    • Un faible dosage permet d’agir au niveau de l’hippocampe et du corps amygdaloïde pour traiter les angoisses et l’agitation.
    • La confusion et l’amnésie ainsi que l’effet sédatif et hypnotique semblent se créer par les récepteurs GABA au niveau du cortex cérébral.
    • Les récepteurs GABA semblent responsables de l’effet antiépileptique au niveau du néocortex et de l’hippocampe.
    • Pour agir sur le potentiel de dépendance et la dépendance psychologique, l’effet est porté sur le système de renforcement (système de récompense).
    • Les différences entre les diverses benzodiazépines reposent sur leur « penchant » propre à se lier aux diverses variantes des récepteurs GABA de type A.
  • Dans le monde, plus de 40 benzodiazépines différentes sont disponibles dans le commerce et près de 20 en Suisse ; selon l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), le Midazolam (Dormicum® ; induction anesthésique), le Diazépam (Valium®) et le Lorazepam (Temesta®) font partie des médicaments indispensables (essential drugs).
  • Les benzodiazépines ont un fort potentiel de dépendance, notamment en raison de leur influence sur le GABA, de leur grande efficacité et de l’apparition rapide des effets ; les traitements de plus de 2 à 4 semaines devraient ainsi être évités.

Pharmacocinétique

  • Les différentes benzodiazépines se distinguent notamment par la pharmacocinétique. Concernant le développement d’une dépendance, les benzodiazépines à diffusion rapide (tmx courte) et éliminées rapidement (demi-vie courte) s’avèrent plus problématiques car elles procurent un effet enivrant (p.ex. Midazolam).
  • Résorption et diffusion dans l’organisme :
    • La concentration plasmatique maximale est atteinte en près d’une heure (voir tmx dans le Tableau d’équivalence)
  • La métabolisation a lieu soit :
    • en plusieurs étapes (notamment CYP3A4, 3A5 et 2C19), avec des métabolites partiellement actifs métabolisés en substances avec glucuronide inactif (p.ex. Diazépam (Valium®) et autres) soit
    • en une fois par une métabolisation en produit avec glucuronide inactif (p.ex. Lorazépam (Temesta®)
    • Attention : divers métabolites sont aussi disponibles sur le marché en tant que médicaments. Il est possible de faire une détection qualitative des métabolites dans l’urine ainsi que des substances d’origine.
  • Les métabolites sont responsables des longues durées d’action
  • Les demi-vies (t 1/2) sont très différentes :
    • demi-vie très courte : moins de 3h :
      • Midazolam (Dormicum®)
    • demi-vie courte : moins de 12h :
      • Témazépam (Normison®), Triazolam (Halcion®), Oxazépam (Seresta®)
    • demi-vie moyenne : 12-24h :
      • Lorazépam (Temesta®), Flunitrazépam (Rohypnol®), Alprazolam retard (Xanax retard®)
    • demi-vie longue : plus de 24h :
      • Diazépam (Valium®), Clonazépam (Rivotril®)

 

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