Classe di farmaci / Farmacodinamica

  • La prima benzodiazepina sintetizzata, il cloridiazepossido, fu immessa sul mercato nel 1960 con il nome commerciale Librium®. Tutte le benzodiazepine sviluppate in seguito presentano una struttura molecolare simile (fusione di un anello benzenico e di un anello diazepinico). Anche se la struttura dei cosiddetti « farmaci Z » (ad es. zolpidem) differisce da quella delle benzodiazepine, il loro profilo farmacologico è simile, in quanto si legano agli stessi recettori.
  • Le benzodiazepine hanno proprietà ansiolitiche, anticonvulsive (antiepilettiche), miorilassanti, sedative, ipnotiche e amnestiche (amnesia durante l’azione della sostanza).
  • Le benzodiazepine agiscono come modulatori dei recettori GABA, di cui aumentano l’azione inibitoria sul sistema nervoso centrale. In altre parole: con le benzodiazepine occorre meno GABA (un neurotrasmettitore) per ottenere l’effetto di inibizione che questo ha sul sistema nervoso centrale.
  • Le diverse benzodiazepine differiscono tra loro nella modalità con la quale si legano ai vari recettori GABA-α. Questo spiega perché alcune sono più adatte di altre per determinate indicazioni (ad es. azione ansiolitica, azione antiepilettica):
    • a basse dosi nell’ippocampo e nell’amigdala influiscono sull’ansia e sull’agitazione;
    • legandosi ai recettori GABA nella corteccia cerebrale provocano confusione e amnesia, e hanno azione sedativa e ipnotica;
    • legandosi ai recettori GABA nella neocorteccia e nell’ippocampo hanno azione anticonvulsiva (antiepilettica).
    • Si ritiene che l’effetto sul sistema di gratificazione (sistema di ricompensa) sia responsabile del potenziale di dipendenza somatica e psichica che si cela nelle benzodiazepine.
    • Le differenze tra le varie benzodiazepine sono dovute alla loro diversa « propensione » ad agganciarsi alle diverse varianti dei recettori GABA-α.
  • In tutto il mondo sono in commercio oltre 40 diverse benzodiazepine, in Svizzera circa 20; nell’elenco di medicamenti essenziali stabilito dall’Organizzazione mondiale della sanità figurano il midazolam (Dormicum®; utilizzato per l’induzione anestetica), il diazepam (Valium®) e il lorazepam (Temesta®).
  • Le benzodiazepine comportano un rischio elevato di dipendenza, innanzitutto per l’influsso sul sistema dei recettori GABA, per la considerevole efficacia e per la rapidità dell’azione (a seconda della forma di somministrazione). Per tutte queste ragioni, non si deve assumerle per periodi superiori alle 2 – 4 settimane.

Farmacocinetica

  • Le benzodiazepine si differenziano tra loro anche per quanto riguarda la farmacocinetica. Sul fronte della dipendenza, le benzodiazepine a rilascio rapido (Tmax breve) e che vengono metabolizzate rapidamente (T½ breve) sono più problematiche, poiché scatenano una piacevole sensazione di stordimento (ad es. il midazolam).
  • Assorbimento e distribuzione:
    • i valori plasmatici massimi sono raggiunti in 1 ora circa (v. Tmax nella tabella delle equivalenze)
  • La metabolizzazione avviene:
    • a diversi livelli (soprattutto CYP3A4, 3A5 e 2C19), per glucuronazione, con metaboliti in parte attivi, in parte inattivi [ad es. diazepam (Valium®) e altri], oppure
    • in una volta, in sostanze glucuronate inattive [ad es. lorazepam (Temesta®)].
    • Attenzione: diversi metaboliti sono anche in commercio come farmaci. Sia i metaboliti sia le sostanze originali possono essere rilevati nelle urine.
  • I metaboliti sono responsabili dei tempi d’azione lunghi.
  • L’emivita (T½) può essere molto diversa da una benzodiazepina all’altra: 
    • molto breve: meno di 3 ore:
      • midazolam (Dormicum®)
    • breve: meno di 12 ore: 
      • temazepam (Normison®), triazolam (Halcion®), oxazepam (Seresta®)
    • media: 12-24 ore: 
      • lorazepam (Temesta®), flunitrazepam (Rohypnol®), alprazolam ad azione ritardata (Xanax retard®)
    • lunga: più di 24 ore: 
      • diazepam (Valium®), clonazepam (Rivotril®)

 

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